Jeśli Quattrocento charakteryzowało się wielością ośrodków artystycznych, na czele których stał florencki „wielki warsztat”, to w następnym stuleciu głównym ośrodkiem stał się Rzym. Jednocześnie rozwija się kolejne centrum sztuki, które w przyszłości stanie się bardzo wpływowe: Wenecja.
Ale przez pierwsze dwadzieścia lat Cinquecento Florencja była nadal stolicą sztuki. To tam pracował Rafael, który przyjechał studiować twórczość Leonarda, Michała Anioła i Fra Bartolommeo, a także zrozumieć subtelności anatomii, techniki światła i sentymentalnej ekspresji. Podczas pobytu we Florencji namalował liczne Madonny, w tym piękną, pełną czułości ogrodnik. Wezwany do Rzymu przez papieża Juliusza II w 1508 r. otrzymał polecenie namalowania osobistych sal papieskich (stanz) Pałacu Watykańskiego, co było początkiem jego intensywnej pracy w służbie Stolicy Apostolskiej.
Oprócz tych prac, do wykonania których tworzy własny warsztat, artysta zajmuje się malarstwem sztalugowym, w szczególności pisze św. Michał na zamówienie Lorenzo Medici jako prezent dla Franciszka I. Dziś ten obraz jest częścią z kolekcji Luwru, a także inną - małą - św. Michała i św. Jerzego, napisaną prawdopodobnie dla księcia Montefeltre.
Pędzle Rafaela ponadto należą do kilku uderzająco prawdziwych portretów, na przykład portret Baldassare Castiglione. Przez trzy wieki twórczość Rafaela cieszyła się ogromną popularnością, m.in. we Francji. Stworzenie legendy wokół jego imienia częściowo ułatwiła nagła śmierć mistrza w wieku trzydziestu siedmiu lat.